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文献分享 | 千人代谢组学病例对照研究结果,利用氨基酸和脂质预测糖尿病风险?

分类:公司动态   发布时间 2020-11-02   阅读: 1012

近期,一项长达10年的巢试病例对照研究显示,可以利用氨基酸和脂质的代谢变化来预测妊娠期患糖尿病(gestational diabetes mellitus,GDM)的女性,在产后患2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)的风险,并通过10种差异代谢物的变化构建出具有88.3%准确性的预测模型。

该研究由多伦多大学医学院生理学教授Michael Wheeler与细胞和生物分子研究中心的分子遗传学和计算机科学助理教授Hannes Röst、生理学科学家Feihan Dai和Erica Gunderson合作,在《PLOS Medicine》(IF=11.048)发文,从代谢变化角度去探究从GDM转变为T2D的病理学特性,提供了一种除葡萄糖以外的代谢物去评估该风险的替代方法,其简单而准确的特性优势可能超过目前的临床方法。

代谢组学

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项目背景

据统计,有GDM病史的妇女在中年时患T2D的风险要高出7倍,35%-50%的GDM患者会在产后10年内发展为T2D,同时患心功能亢进和心血管疾病的风险也比正常人高。医生们建议患有GD的女性在分娩后每年需要进行一次口服葡萄糖耐量测试,以测试身体从血液中清除糖的能力,但这一过程费时费力,只有不到一半的女性能坚持下去。所以,开发一种准确的方法来预测妊娠后GDM向T2D的转变,并更好地研究T2D潜在患者代谢紊乱的独特病理生理机制及其对GDM人群的潜在原因是非常重要的。

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技术路线


图1

A)共有1035名患有GDM的孕妇被招募,其中有1010名无T2D。随访2年后,有113名患有T2D,8年后,增加65名。

B)对患有T2D的女性进行空腹血浆代谢物检测。

C)进行了三项生物信息学分析:

(1)在baseline进行前瞻性分析,预测糖尿病与代谢物的关联;

(2)随访时到横断面分析揭示T2D代谢途径;

(3)纵向分析描述T2D发展轨迹。

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实验结果


通过收集的样本进行代谢组学实验,经过baseline、横截面研究、纵向分析的统计筛选最终发现,有140个差异代谢物具有意义。筛选过程如下:


首先,对baseline的实验结果使用随机森里挑选其中具有高预测能力的20种代谢物——己糖(包括葡萄糖和果糖在内的所有6碳单糖的总和)、6种氨基酸、6种甘油磷脂、2种酰基肌氨酸、2种鞘脂和3种生物胺,构建模型进行预测。(见图2 )该模型通过AUC、敏感性、特异性、精确度和准确性来评价其预测性能,并且在生成和评价过程时重复100次以达到最优拟合模型。

代谢组学
图2

通过T2D组与非T2D组对照,发现37个代谢产物表达差异有统计学意义(FDR < 0.05),其中23个表达上调,14个表达下调,这些差异代谢物有以下特征:①戊糖是增加最显著的代谢物。②氨基酸代谢在T2D和非T2D对照中也有变化:11个氨基酸(组氨酸、异亮氨酸、丝氨酸、酪氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、谷氨酸、赖氨酸、色氨酸、苏氨酸和脯氨酸)都呈现出上调趋势,只有谷氨酰胺下调。③乙酰肉碱和生物胺也受到影响:一种生物胺,亚精胺代谢通路发生了上调。④脂类中,各类物质发生了不同的变化。例如,鞘磷脂发生了减少。lysoPC26:0和溶血磷脂酰胆碱(lysoPCs)也发生了减少。不过对于甘油磷脂组的代谢物,上调和下调组都有涉及到。上调的甘油磷脂为PC aa C组(di酰基-甘油磷脂),下调的甘油磷脂为PC ae C组(酰基-烷基-甘油磷脂)。(见图3)

代谢组学
图3

对这些代谢物使用KEGG进行通路分析后发现,在随访期间转入T2D的女性中,氨基酰基-tRNA、BCAA和精氨酸的生合成通路发生上调。有趣的是,精氨酸/脯氨酸代谢通路也发生了上调。这些结果表明,过度活跃的氨基酸代谢可能在未来糖尿病发病中发挥重要作用。

然后,结合baseline+随访横断面+纵向分析的结果,构建从GDM到T2D过渡的代谢模型。其中,纵向分析显示,只有10种代谢物受到差异调节。在GDM到T2D的过渡期间,己糖和生物胺kynurenine的delta值增加,而组氨酸、丝氨酸、甘氨酸、精氨酸和瓜氨酸则减少。磷脂lysoPC a C18:0, lysoPC a C18:1, PC ae C34:2的delta值降低。

然而,在纵向分析中发现了其他的结果:非显著性变化的T2D病例分析物在对照组和baseline病例之间是不同的。这表明GDM进展为T2D的女性在baseline时存在代谢代谢异常,包括碳水化合物、原子吸收光谱、酰肉碱和脂类的代谢网络(见图4)。

代谢组学

图4 GDM向T2D过渡过程中氨基酸、酰基肉碱和脂质代谢异常的整合代谢网络。

三组正方形分别表示baseline、随访和纵向研究数据。

红色和蓝色的方框表示显著变化,空白方框表示非显著变化

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总结讨论

本研究对有GDM病史的女性T2D早期诊断中代谢特征的潜在效用进行了深入研究。利用机器学习,该实验研究了20种代谢物(跨越3种主要代谢物组,包括碳水化合物、蛋白质和脂类)预测GDM后发生T2D的转变。代谢物的分析揭示了一些代谢途径和特定代谢物与有GDM妊娠史的女性T2D的发展和进展有关:

氨基酸代谢:BCAAs(异亮氨酸、亮氨酸和缬氨酸)与T2D的发病率相关,其升高的事实可能暗示肠道微生物组吸收或产生的增加,或其降解的减少。除了BCAAs升高之外,其他氨基酸和T2D风险之间存在积极的关联,这可能表明氨基酸参与的碳代谢减弱。胰高血糖素调节氨基酸分解代谢,胰高血糖素受体(GCGR)信号的破坏与循环氨基酸的增加有关。因此,循环氨基酸的整体增加与之前在T2D患者中报道的异常GCGR信号一致。

脂类代谢:磷脂和鞘磷脂代谢物之间的复杂关系与胆结石的风险有关。本研究中,6种酰基-甘油磷脂(PC aa C组)与T2D风险呈正相关,11种酰基-烷基-甘油磷脂(PC ae C组)与T2D风险呈负相关。其他一些鞘磷脂也与糖尿病风险呈负相关。

实验亮点

通过baseline+随访+纵向分析三项完整的队列研究,建立了具有88.3%准确性的预测模型;

前瞻性队列,实时随访,避免了种族和民族的混杂因素,对队列进行深度的纵向分析;

对于未来GDM转变为T2D的病程提供了简单而精准的检测替代方法,为防控T2D起到早发现早治疗的预防作用。

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号外号外

阿趣代谢对于文中的血浆代谢组学实验也有对应的产品——氨基酸高通量靶标定量和脂质组学检测。

氨基酸高通量靶标定量:通过使用同位素内标法进行绝对定量,为检测必需氨基酸、半非必需氨基酸和非必需氨基酸提供精准实验结果,为代谢性疾病(例如糖尿病、肥胖症、心脑血管疾病)的早期诊断及预测提供研究依据。

脂质组学检测:阿趣代谢提供经典脂质组学检测及全定量脂质组学检测。

对8大类脂质:脂肪酸类(fatty acids)、⽢油脂类(glycerolipids)、⽢油磷脂类(glycerophospholipids)、鞘脂类(sphingolipids)、固醇脂类(sterol lipids)、孕烯醇酮脂类(prenol lipids)、糖脂类(saccharolipids)、多聚⼄烯类(polyketides),提供定性结果,通过匹配正离子模式14万+和负离子模式34万+的二级谱图数据库,对52种类脂质进行定性,提供经典脂质组学检测结果。

对于研究样本中脂类绝对含量变化的研究,提供全定量脂质组学检测服务。通过对Lysophosphatidylcholine (LPC)、 Sphingomylein(SM)、Phosphatidylethanolamine (PE)等13类脂质进行绝对定量,为脂质代谢的综合研究提供实验依据。通过使用对应脂类的标准品进行实验,提供绝对定量的精准结果。脂类的准确鉴定和绝对定量在疾病机理、营养科学、生物制药,甚至材料、生物燃料领域都起着重要的作用。

欢迎有氨基酸高通量靶标定量和脂质组学检测需求的老师,欢迎垂询服务热线:400-664-9912。


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