近日,Broad研究所等团队在Nature Reviews Cancer(IF=60.716)发表了题为"Cancer proteogenomics: current impact and future prospects"的重磅综述文章,对蛋白质基因组学在肿瘤研究中的最新进展进行了系统总结,并对蛋白质基因组学中样本收集、分析方法、临床应用等展开了分析讨论。
癌症基因组计划(Cancer Genome Project)执行以来,人类对于自身基因组的了解日益深入,癌症的靶向治疗手段逐渐发展,然而绝大多数体细胞突变属于没有特定致癌功能的乘客突变(passenger mutations),对于起重要作用的驱动突变(driver mutations)的识别仍依赖于重复统计。蛋白质组学技术主要基于液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS),识别并量化在癌症中被调控的蛋白质和翻译后修饰(PTMs),越来越多地用于癌症研究。蛋白质组学则直接提供了进行中的蛋白质调控和信号传递信息。更重要的是,蛋白质组学还可对磷酸化、乙酰化和泛素化等PTMs深入分析,从而提供影响细胞信号、定位、分子复合体形成、翻译和稳定性失调的修饰信息,这些信息是无法通过DNA或mRNA分析反映的。
随着乳腺癌、结肠癌和卵巢癌早期蛋白质基因组学研究的发布,一系列针对不同类型肿瘤的蛋白质基因组学图谱的研究相继发表。这些研究系统地整合了基因组、转录组、蛋白质组和PTMs数据,以进一步了解疾病发病机制并确定每种癌症的治疗靶点。以下是已发表的蛋白质基因组学研究对癌症的深刻见解。
表1. 癌症蛋白质基因组学部分文章
蛋白质组数据比其他数据类型能够更好地预测生存。对胶质母细胞瘤的研究表明,蛋白质组数据较RNA测序(RNA-seq)数据与患者生存的相关性更显著。在一项前列腺癌研究中,蛋白质组数据比任何其他个体数据类型更好地预测了患者复发,它们与基因组或表观基因组的结合进一步提高了预测性能。免疫蛋白基因组分析显示,在HNSCC肿瘤中存在广泛的免疫细胞浸润水平。这些肿瘤中多个免疫检查点蛋白的一致性上调可能解释了抗PD1单药治疗的中等反应率,并为研究具有高水平免疫细胞浸润(免疫hot)的肿瘤中的联合检查点封锁提供了理论依据。
图2. LC-MS/MS蛋白质组学工作流程图
蛋白质组学的加入提升了癌症研究的广度和深度。癌症亚型主要是通过临床、基因组或转录组特征来定义的。多组学方法可以根据基础生物学和/或结局进一步细化或重新定义亚型。在癌症中,这种更精细的亚型划分需求日益增长,有望被用于临床水平,以定制治疗策略和评估效果。目前的癌症临床实践几乎完全是由基因组学驱动的,早期研究报道,RNA水平和蛋白水平的平均相关性在0.3-0.45之间。多项研究探讨了RNA和蛋白质水平的相关性与稳定性之间的关系,结果表明,在mRNA和蛋白质中稳定性相似的基因往往具有较高的RNA-蛋白质相关性。此外,mRNA-蛋白质相关性较低的基因往往是泛素蛋白酶体途径的靶点或受miRNAs调控。因此,蛋白质组学为癌症研究增加了一个补充的维度。
癌症蛋白质基因组学研究对样本的采集和处理提出了特殊的要求,以保证数据质量可靠并能真实反映潜在生命机理。虽然整体蛋白质组在一定条件下是相对稳定,但磷酸化等修饰蛋白质组更具动态性,容易与组织缺血等其他损伤引起的效应相混淆,经过严格注释的有条理的前瞻性收集可以最大限度地减少此类分析前变量并控制下游分析,因此需要在严格的SOP 下收集样本,否则可能不适合 PTM分析。此外,制备技术如激光捕获显微解剖技术被用于分离肿瘤上皮细胞和其他感兴趣的组分。
结合来自不同队列的多组学数据集进行泛癌分析带来了额外的挑战。当以计算方式组合这些数据集时需要校正数据集中的任何群组特定信号。整合蛋白质基因组数据分析借鉴了统计学、机器学习和大数据分析等一系列学科的方法和算法。蛋白质基因组数据分析方法分为三大类:以序列为中心的方法、蛋白质基因组关系分析和综合建模。
图3. 翻译后修饰与通路分析
为了解决每个临床假设并朝着临床实用性迈进,从患者队列中获得处理一致的样本并快速冷冻是研究的关键。新鲜冷冻(FF)、福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)和OCT包埋是肿瘤样本的主要保存方法。单细胞蛋白质组学允许从单细胞中分析大约1000个蛋白,随着样品处理、色谱和质谱仪器的改进,单细胞蛋白质组学技术的作用将进一步发挥。从而和基因组数据整合以了解癌症。
随着标准化、高通量的蛋白质基因组学技术不断发展,临床研究将向着更大队列的方向进步,基因组学、表观基因组学、转录组学、蛋白组学和翻译后修饰组学等多组学数据的集成,已经成为癌症系统生物学的重要组成部分。
文献下载链接:
https://pan.baidu.com/s/1ygc-Q2JiueS3geiJnRJfeA
提取码:0000
-
J Hazard Mater(IF=13.6) | 蛋白质磷酸化:大麦应对纳米塑料与氧化锌纳米粒子的关键调控因子纳米材料作为纳米技术发展的物质基础,已在多个领域得到广泛应用。在农业方面,氧化锌纳米颗粒(ZnO nanoparticles, ZnO NPs)可用作纳米肥料施用,能够增加植物的光合碳同化、水分利用效率和胁迫抗性。2024-03-12
-
Cell揭秘,发现准妈妈补充叶酸的“真相”无论是影视作品中还是日常生活中,我们能经常看到备孕期、怀孕期的准妈妈会主动补充叶酸,但是叶酸是什么呢?为什么准妈妈们要补充叶酸呢?叶酸有什么作用呢?补充的叶酸对于怀孕过程和小宝宝的生长有什么影响呢?2024-03-05
-
国自然热点:黄芪新发现,逆转心肌梗死后重构,改善心功能该研究发现新型小分子黄芪甲苷(Astragaloside IV)衍生物HHQ16通过与长链非编码RNA(long non-coding RNA, lncRNA)-lnc4012/9456特异性结合导致其降解,进而拮抗G3BP2/NF-κB信号通路信号传导2024-02-27
-
项目文章 | 基于靶向代谢组学鉴定肠炎沙门氏菌污染鸡的生物标志代谢物肠炎沙门氏菌(S.enteritidis)是一种严重威胁畜牧业和人类健康的人畜共患病原体,它引起的污染已成为中国乃至世界细菌性食物中毒的主要原因。本研究旨在研究肠炎沙门氏菌在鸡体内的代谢特征,寻找肠炎沙门氏菌在鸡体内的代谢标志物。2024-02-22
-
项目文章(IF=18.9) | 中科院微生所仲乃琴团队在马铃薯疮痂病方向新突破马铃薯作为世界第四大粮食作物,在保障人类粮食供应稳定方面发挥着重要作用。然而,由致病性链霉菌(Streptomyces)引起的马铃薯普通疮痂病(common scab, CS)在全球范围内均有发生,且危害逐年增加。2024-01-25
-
干货分享 | 5min带你认识简单好用的通路数据库——ReactomeReactome数据库交叉引用了100多个不同的在线生物信息学资源,包括NCBI、Ensembl和UniProt数据库、UCSC基因组浏览器、ChEBI小分子数据库和PubMed文献数据库等。2023-08-23
-
科研加速宝典 | 跟着CNS学习肠菌研究策略“肠道菌群与人体健康关系的研究”被列入 Science 杂志报道的十大科学进展,对肠道菌群的研究早已成为科学热点之一。2023-08-23