文章标题：Identification of metabolomics-based prognostic prediction models for ICU septic patients
发表期刊：International Immunopharmacology
影响因子：5.714
作者单位：郑州大学第一附属医院
百趣生物提供服务：定性分析
脓毒症是由细菌等病原微生物侵入机体引起的全身炎症反应综合征。脓毒症发生率高，全球每年有超过1800万严重脓毒症病例，美国每年有75万例脓毒症患者，并且这一数字还以每年1.5%～8.0%的速度上升。脓毒症的病情凶险，病死率高，全球每天约14,000人死于其并发症。据国外流行病学调查显示，脓毒症的病死率已经超过心肌梗死，成为重症监护病房内非心脏病人死亡的主要原因，脓毒症的病死率仍高达30%～70%。2001年欧洲重症学会、美国重症学会和国际脓毒症论坛发起“拯救脓毒症战役”（surviving sepsis campain，SSC），2002年欧美国家多个组织共同发起并签署“巴塞罗那宣言”，并且进一步制定基于对脓毒症研究的循证医学证据并不断更新脓毒症治疗指南即SSC指南，以改进脓毒症的治疗措施，降低脓毒症的死亡率。郑州大学第一附属医院综合ICU孙同文教授团队长期致力于脓毒症的发病机制、防治策略研究，近期又有新成果，孙教授团队利用液相色谱/质谱的方法，通过血浆代谢物联合临床因素分析了健康对照组和脓毒症患者以及生存期和死亡脓毒症患者血浆代谢物的变化，构建了早期脓毒症患者预后预测模型。
我们从110例严重感染的患者样本中选择了100名脓毒症患者。其中，96人被随访并纳入研究。下图显示了受试者选择的详细流程图。96例患者中，男性57例（59.4%），平均年龄50.23岁，±16.24岁；女性39例（40.6%），平均年龄59.38岁，±18.53岁。此外，49例（51.0%）死于28d脓毒症，53例（55.2%）死于住院脓毒症，54例（56.3%）死于90d脓毒症。
下图显示了对代谢谱的OPLS-DA分析的可视化和直观的结果。OPLS-DA评分散点图显示，正负电离模型中脓毒症组和HC组有良好的分离趋势。同样，在阳性和负离子模型中，对28d、住院和90d的生存组和死亡组进行了分类。所有结果均显示两组患者在28天、住院和90天的代谢物谱发生了显著改变。
我们使用OPLS-DA模型中的VIP得分、火山图中的P值和倍数变化(FC)值来评估潜在的生物标志物。获得了脓毒症组和健康对照（HC）组之间的59个差异代谢物。此外，在28d、住院组和90d死亡率中分别鉴定出10、4和22个差异代谢物。
对59种差异代谢产物的通路分析表明，丙氨酸、天冬氨酸和谷氨酸代谢、牛磺酸和低牛磺酸代谢、d-精氨酸和多尼氨酸代谢、精氨酸和脯氨酸代谢明显紊乱。代谢途径的改变主要涉及精氨酸和脯氨酸代谢、叶酸生物合成、酪氨酸代谢和花生四烯酸代谢。
采用热图分析不同研究组间差异代谢物的变化趋势。在脓毒症组和HC组之间，以及在脓毒症的第28天、住院组和第90天的生存组和死亡组之间，观察到明确的界限。
模型1显示，氨基乙酸、3-亚甲基-丁烯、HR、呼吸支持和压力药物的应用与脓毒症28d死亡率相关，是脓毒症患者短期死亡的独立危险因素。模型2的AUC为0.830，这表明lymph#、ALP、SOFA和L-alpha-amino-1H-pyrrole-1-hexanoic acid联合使用有可能预测脓毒症患者的住院死亡率。模型3表明，多巴胺、delta-12-prostaglandin J2、HR、呼吸支持和压力药联合应用对预测脓毒症患者90d死亡率具有重要价值，可用于预测脓毒症的长期死亡率。
本研究主要发现：在脓毒症患者血浆中存在10种与28天病死率相关的代谢物；4种与院内病死率相关的代谢物；22种与90天病死率相关的代谢物。这些差异代谢物可以为后续脓毒症相关病理生理机制的研究提供启发。团队同时建立了28天病死率、院内病死率和90天病死率等3个模型，为脓毒症的预后及治疗提供了新的思路。
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