文章标题：Identification of Novel Environmental Substances Relevant to Pediatric Graves’ Disease
发表期刊：Frontiers in endocrinology
影响因子：6.055
作者单位：苏州大学附属儿童医院
百趣提供服务：全氟化合物高通量靶标定量
研究背景
格氏眼病(Graves Disease, GD)是一种由遗传和非遗传因素通过复杂的相互作用而引起的疾病，会导致持续的自身免疫反应和对甲状腺抗原的免疫耐受丧失，是自身免疫性甲状腺疾病最常见的病因。在以往的流行病学的研究中，对GD环境因素方面研究了碘、传染病、心理压力、吸烟、维生素D、硒和免疫调节剂等。其中，不适当的碘供应会严重导致遗传易感个体GD的发病。甲状腺激素干扰物(thyroid hormone disrupting chemicals, TDCs)是一种人造化学物质，可以破坏合成和循环浓度。在对TDCs的研究中表明，它们在自身免疫性甲状腺疾病(autoimmune thyroid disease, AITD)的发病机制中起着重要作用。而全氟化合物是最近报道的一组TDCs，被证明有着影响儿童的甲状腺功能。但是其与GD的相互关系还未被探索。
研究思路
结果与分析
1.GD组与对照组小分子环境物质的差异
以VIP>1.2，P<0.05, Q<0.05作为条件，筛选检测出来的代谢物，共得到正离子模式下6种显著差异小分子环境物质，以及负离子模式下10种物质（表1）。随后使用二元逻辑回归方法分析不同差异物质与GD发病之间的相关性（表2）。在排除Exp(B)值极高或接近1的物质后，我们将剩余的四种物质纳入多项logistic回归，并确定pontifoline A和confertifoline为与GD发病最相关的物质（表3）。
表1. GD组和对照组之间的环境物质差异
表2. 环境物质与GD发病之间关系的单变量逻辑分析
表3. 多变量逻辑回归分析环境物质与GD发病之间的关系
2. 患有GD的儿童甲状腺指标与小分子环境物质的关系
从结果中可以看出，有10种物质与GD患者的甲状腺指数显著相关，其中7种与甲状腺自身抗体TPOAb相关（表4）。其中黄酮、1-萘酚、对甲酚、紫荆叶素和5,6,7,8-四氢-2-萘甲酸的水平与TPOAb水平呈负相关，而呋喃妥因和反式-3-香豆素的水平与TPOAb水平呈正相关。另外三种物质与患GD儿童的甲状腺功能相关。其中D-lyxose含量水平与TT3和FT4水平呈负相关。此外，泛昔洛韦的水平与FT4水平呈正相关。7-甲基黄嘌呤的浓度与TSH和TGAb水平呈负相关。
表4. GD组环境物质与甲状腺指数的相关性
3. GD组与对照组总碘水平比较
分析发现，GD组总碘水平明显高于对照组。通过二元logistic回归分析，我们还发现血清总碘水平与GD显著相关，但Exp(B)值仅为1.04。GD组总碘水平与TRAb、FT4水平显著相关，Spearman秩相关系数分别为0.44、0.56。由于碘是影响GD发病的主要环境因素，我们检测了GD患者的总碘水平，并采用逐步线性回归的方法排除了总碘对其他环境物质与甲状腺指标之间关系的影响。我们发现所有这些都与总碘水平无关。
4. GD组和对照组的全氟化合物
我们在GD组和对照组血清中检测了6种全氟化合物，但仅检测到全氟辛酸、全氟壬酸、全氟己烷磺酸和全氟辛烷磺酸盐在检测水平以内，剩余的全氟丁烷羧酸和全氟庚酸在血清中均在检测限以下。而这四种全氟化合物在GD患儿与正常对照组之间无显著差异（表5）。
表5. GD组和对照组的全氟化合物
5. SNP单倍型分布的差异
在GD组和对照组中分析了亚洲人群中与GD最相关的8个基因的29个SNPs。我们发现两组间CD40基因rs1883832和TSHR基因rs2284722的分布有统计学差异（表6）。GD患儿rs1883832-c的频率高于对照组，rs2284722-a的频率低于对照组。
表6. 与GD相关的snp
结论
GD是一种受遗传和环境因素影响的复杂疾病。除已有的环境因素外，与GD发病机制相关的物质仍广泛存在。在本研究中，我们发现了几个可能与小儿GD发病机制有关的新因素，但需要进一步进行更大样本量的研究来证实这些可能性。
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