文章标题：Association of cord plasma metabolites with birth weight: results from metabolomic and lipidomic studies of discovery and validation cohorts
期刊：Ultrasound in Obstetrics & Gynecology
影响因子：7.1
发表时间：2024年1月20日
出生体重是反映整个妊娠期间胎儿累积生长的指标，可作为后续发展和以后生活健康结果的预测指标。大量证据表明，低出生体重与随后的儿童发病率有关，包括儿童非酒精性脂肪肝、哮喘和认知能力，以及进展到成年的各种情况，如肺功能不全、认知缺陷、2型糖尿病等有关。尽管目前有研究评估了代谢物与出生体重之间的关系，但没有联合组学分析，也没有进一步验证和量化有意义的代谢物。本研究目的是探索脐带血代谢组学和脂质组学与出生体重的关系，并使用靶向定量分析方法验证关键代谢物，并明确与胎龄出生体重(birth weight for gestational age, BWGA)z评分、小于胎龄(small for gestational age, SGA) 、低于出生体重(low birth weight, LBW)之间的关系。
研究基于武汉市妇女儿童医疗保健中心的武汉健康宝贝队列(Wuhan Healthy Baby Cohort)。纳入本研究条件：①居住在武汉市；②单胎妊娠；③在孕早期（<16周）完成产前检查，并在该医院分娩；④产后完成问卷调查并提供脐带血样本。共纳入2517例孕妇，其中随机抽取504对母子作为发现队列，350对母子作为验证队列。
Intergrowth-21st胎儿生长参考曲线评估不同性别的BWGA z评分，根据出生体重，新生儿被定义为SGA，出生体重<胎龄10%或LBW，出生体重<2500g。
收集婴儿脐带血样本，离心后提取样本用于代谢组学分析。
根据KEGG富集分析和logistic回归分析，筛选出主要的胆汁酸，进一步进行靶向代谢组学定量分析。
母亲的平均年龄为29.3±3.5岁，在854位母亲中，82.3%为初产妇，43.7%的家庭年收入≥10,000元。平均胎龄为39.4±1.1周。儿童中，46.1%为女孩。
表1 研究对象的社会人口学特征
① 宏基因组关联分析(MWAS)(n=504)
火山图根据MWAS分析得出的代谢物与BWGA z评分之间的关系。经过数据预处理后，MWAS分析2418个差异代谢物，其中 757个代谢物与BWGA z评分显著相关（图1A）。
② 代谢途径富集分析
根据KEGG富集分析发现有13条代谢途径与BWGA z评分显著相关（图1B），其中最显著富集到的是初级胆汁酸生物合成途径(P= 2.63e-11)，该途径中有9种代谢物。
③ 初级胆汁酸生物合成途径中的代谢物与不良出生结局（SGA和LBW）之间的关系
初级胆汁酸生物合成代谢物与SGA、LBW之间的logistic模型分析结果（图1C-D）。SGA中，OR=1.39（odds ratio，比值比），牛磺鹅去氧胆酸(taurochenodeoxycholic acid, TCDCA)(95% CI 0.96, 1.99)、甘氨鹅去氧胆酸(glycochenodeoxycholic acid, GCDCA)(95% CI 1.01, 1.92)，在LBW中，TCDCA(OR=2.21,95% CI 1.06,4.63)。此外，牛胆酸(taurocholic acid, TCA)与较高的LBW数显著相关(OR=2.47,95% CI 1.10,5.55)。在调整协变量后，未发现初级胆汁酸生物合成途径中的其他代谢物与不良出生结果之间存在明显关联。
根据上述结果，得出结论：与BWGA z评分最显著的途径是初级胆汁酸生物合成途径，该途径中的三种初级胆汁酸（TCDCA、GCDCA和TCA）也与不良出生结局显著相关。
图1 脐带血浆样本宏基因组关联分析、代谢物与胎龄出生体重(BWGA)z评分之间的关联
为进一步验证胆汁酸与不良出生结局的关系，采用靶向代谢组学定量分析方法检测TCDCA、GCDCA和TCA的含量，结果与非靶向代谢组学分析的相似，在调整协变量后，脐带血浆中的TCDCA与较低的BWGA z评分有显著关系。此外，SGA中，TCDCA和TCA浓度增加2倍后，OR分别为1.52(95% CI 1.00、2.30)和1.77(95% CI 1.05、2.98)（表2）。
表2 三种初级胆汁酸与BWGA z评分、SGA之间的线性和logistic回归分析
此外，初级胆汁酸靶向定量结果显示，TCDCA和TCA浓度增加2倍后，调整后的OR分别为2.39(95% CI 1.00、5.71)和3.21(95% CI 0.96、10.74)（图2）。虽然GCDCA与SGA和LBW的较高概率相关，但无统计学意义。
图2 logistic回归分析胆汁酸（TCDCA、GCDCA和TCA）和LBW相关性
脐带血浆中牛磺酸结合的初级胆汁酸与较低的BWGA z评分、较高的SGA和LBW风险之间存在显著相关性。初级胆汁酸代谢异常可能在限制胎儿发育中发挥重要作用，但潜在的分子机制还需进一步研究。
